ТЕЦЕНТРИК

В Таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР), наблюдавшихся при применении препарата Тецентрик^® у пациентов с МР/МУР и МР/МНРЛ, а также в клинических исследованиях у пациентов с другими типами опухолей.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Таблица 2. НР у пациентов, получавших терапию препаратом Тецентрик^® в ходе клинических исследований

¹ сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, тиреоидит, микседему, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина;

² сообщения включали гипертиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, тиреоидит, эндокринную офтальмопатию, экзофтальм, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина;

³ сообщения включали надпочечниковую недостаточность, первичную надпочечниковую недостаточность и болезнь Аддисона;

⁴ сообщения включали сахарный диабет и сахарный диабет 1 типа;

⁵ сообщения включали синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полиневропатию;

⁶ сообщения включали энцефалит;

⁷ сообщения включали менингит;

⁸ данные исследований, не вошедших в объединенную базу данных. Частота встречаемости основана на экспозиции препарата в рамках всей программы;

⁹ сообщения включали пневмонит, инфильтрацию легких, бронхиолит, интерстициальную болезнь легких, лучевой пневмонит;

¹⁰ сообщения включали колит, аутоиммунный колит, ишемический колит, микроскопический колит;

¹¹ сообщения включали панкреатит и острый панкреатит;

¹² сообщения включали аутоиммунный гепатит, гепатит, острый гепатит;

¹³ сообщения включали макуло-папулезную сыпь, эритему, зудящую сыпь, акнеиформный дерматит, экзему, папулезную сыпь, макулезную сыпь, дерматит, эритематозную сыпь, акне, пустулезную сыпь, шелушение кожи, язву кожных покровов, себорейный дерматит, многоформную эритему, буллезный дерматит, генерализованную сыпь, токсическое поражение кожи, эксфолиативную сыпь, аллергический дерматит, лекарственный дерматит, эксфолиативный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, папулосквамозную сыпь, токсическую кожную сыпь, эритему кожи век, сыпь на коже век, фолликулит, фурункул и сыпь.

Описание отдельных нежелательных реакций

Дополнительная информация по контролю перечисленных ниже состояний представлена в разделе "Особые указания".

Иммуноопосредованный пневмонит

Развитие пневмонита наблюдалось у 3.1% пациентов с метастатическим уротелиальным раком (МУР) и немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), получавших препарат Тецентрик^®; у одного пациента (0.05%) данная нежелательная реакция привела к летальному исходу. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составила 3.5 месяца (диапазон: 3 дня–20.5 месяца). Медиана длительности течения пневмонита составила 1.5 месяца (диапазон: от 0 дней до 15.1 месяца). У 0.5% пациентов пневмонит стал причиной постоянной отмены препарата Тецентрик^®. Пневмонит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный гепатит

Развитие гепатита наблюдалось у 0.3% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик^®. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составила 1.1 месяца (диапазон: 9 дней–7.9 месяца). Медиана длительности течения гепатита составила 1 месяц (диапазон: 9 дней–1.9 месяца). У <0.1% пациентов гепатит стал причиной отмены препарата Тецентрик^®. Гепатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0.2% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный колит

Развитие колита наблюдалось у 1.1% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков колита составила 4 месяца (диапазон: 15 дней–15.2 месяца). Медиана длительности течения колита составила 1.4 месяца (диапазон: 3 дня–17.8 месяца). У 0.2% пациентов колит стал причиной отмены препарата Тецентрик^®. Колит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0.5% пациентов, получивших препарат.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Развитие гипотиреоза наблюдалось у 4.7% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков гипотиреоза составила 5.5 месяца (диапазон: от 15 дней до 31.3 месяца).

Развитие гипертиреоза наблюдалось у 1.7% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков гипертиреоза составила 3.5 месяца (диапазон: от 21 дня до 31.3 месяца).

Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 0.3% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков надпочечниковой недостаточности составила 5.7 месяца (диапазон: от 3 дней до 19 месяцев). Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0.3% пациентов, получавших препарат.

Развитие гипофизита наблюдалось у <0.1% пациентов с МУР и НМРЛ, получающих препарат Тецентрик^®. Время до проявления признаков гипофизита составляло 13.7 месяцев.

Развитие сахарного диабета наблюдалось у 0.3% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик^®. Время до проявления признаков сахарного диабета варьировало от 3 дней до 6.5 месяца. У 1 пациента (<0.1%) сахарный диабет стал причиной отмены препарата Тецентрик^®.

Иммуноопосредованный менингоэнцефалит

Развитие менингита наблюдалось у 3 пациентов (0.1%) с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик^®. Время до начала проявления менингита составляло от 15 до 16 дней. Всем пациентам потребовалось применение ГКС, и терапия препаратом Тецентрик^® была прекращена.

Развитие энцефалита наблюдалось у 2 пациентов (<0.1%). Время до проявления признаков энцефалита составило 14 и 16 дней. Одному из пациентов потребовалось применение ГКС. У 1 пациента (<0.1%) энцефалит стал причиной отмены препарата Тецентрик^®.

Иммуноопосредованные невропатии

Развитие невропатии, включая синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полиневропатию, наблюдалось у 0.2% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков невропатии составила 7 месяцев (диапазон: от 18 дней до 8.1 месяца). Медиана длительности течения невропатии составила 4.6 месяца (от 0 дней до 8.6 месяца). У 1 пациента (<0.1%) синдром Гийена-Барре стал причиной отмены препарата Тецентрик^®. Синдром Гийена-Барре, требующий применения ГКС, был зарегистрирован у 2 пациентов (<0.1%).

Иммуноопосредованный панкреатит

Развитие панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы, наблюдалось у 0.5% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков панкреатита составила 5.5 месяца (диапазон: от 9 дней до 16.9 месяца). Медиана длительности течения панкреатита составила 18 дней (диапазон: от 3 дней до 11.2 месяца). Панкреатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 2 пациентов (<0.1%), получавших препарат.

Механизм действия

При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и B7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации T-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.

Атезолизумаб – гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2.

Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.

Иммуногенность

При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на антитела к атезолизумабу в одной или нескольких временных точках после введения препарата отмечались у 43.9% пациентов с местнораспространенным/метастатическим уротелиальным раком (МР/МУР). Частота образования антитерапевтических антител (АТА) у пациентов с местнораспространенным/метастатическим немелкоклеточным раком легкого (МР/МНРЛ) составляла 30.4%. Наличие АТА не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность препарата Тецентрик^®.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрик^® и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.

Доклинические данные безопасности

Канцерогенность. Канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Мутагенность. Мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Влияние на фертильность. Исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее, в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат Тецентрик^® оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу препарата 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования и коррелировало с отсутствием желтого тела в яичниках при терминальной некропсии. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось.

Тератогенность. Исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы при применении препарата Тецентрик^® не проводились. Установлено, что путь передачи сигнала PD?L1/PD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду, а значит и для выживаемости плода во время беременности. Ожидается, что применение препарата Тецентрик^® будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности, а также подвергать плод риску и потенциально вызывать гибель эмбриона.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или слегка опалесцирующей жидкости от бесцветного до светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: L-гистидин - 62 мг, уксусная кислота ледяная - 16.5 мг, сахароза - 821.6 мг, полисорбат 20 - 8 мг, вода д/и - до 20 мл.

20 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

Произведено и расфасовано:

Выпускающий контроль качества:

Лекарственная форма